Borussia Dortmund - Ajax is slechts twee keer eerder voorgekomen in de geschiedenis. Dit gebeurde in de Champions League-seizoenen 1995-1996 en 2012-2013. In het eerstgenoemde seizoen kwam de twee topclubs elkaar tegen in de kwartfinale van het miljardenbal. Ajax wist uit met 0-2 te winnen van de Bundesliga-ploeg en had zo de perfecte uitgangspositie voor de thuiswedstrijd, die eveneens werd gewonnen.
Ajax kwam Borussia Dortmund opnieuw tegen in de Champions League in 2012-2013. De Amsterdammers zaten toen, net als in 2021-2022, met de Duitsers in dezelfde poule in de groepsfase. Het liep uit op een nederlaag voor de Amsterdamse club, gezien er in het Westfalenstadion met 1-0 werd verloren. Ajax zou uiteindelijk uitgeschakeld worden in zijn groep.
In 2021-2022 kwam Ajax Borussia Dortmund al tegen in de Johan Cruijff ArenA. Het was de derde wedstrijd in de groepsfase van de Champions League, nadat de Amsterdammers al met 1-5 en 2-0 wisten te winnen van respectievelijk Sporting Portugal en Besiktas. Zo stond Ajax al op zes punten na twee wedstrijden en had het een doelsaldo van +6, mede dankzij vijf treffers van Sébastien Haller.
Ajax wist uiteindelijk met maar liefst 4-0 te winnen van Borussia Dortmund. De ploeg van Erik ten Hag begon wat onwennig aan het duel, maar na de eerste tien minuten controleerden de Amsterdammers de wedstrijd. Het hart van de verdediging, gevormd door Lisandro Martínez en Jurriën Timber, sloegen daarnaast enkele aanvallen van topspits Erling Haaland af. Ajax kende een wervelende wedstrijd en profiteerde van de zwakke defensie van Borussia Dortmund, dat onder leiding staat van Marco Rose. Daley Blind, Antony en Haller waren namens Ajax de doelpuntenmakers, naast een eigen treffer van Marco Reus na een strakke vrije trap van Dusan Tadic.